Украинская баннерная сеть

Роль I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии артериальной гипертензии
 
С.В. Виноградова, В.И. Целуйко
Институт терапии АМН Украины, г. Харьков,
Харьковская медицинская академия последипломного образования

Ключевые слова: артериальная гипертензия, полиморфизм генов, ангиотензинпревращающий фермент

В настоящее время ученые всего мира все больше обращаются к проблеме генетически обусловленной артериальной гипертензии (АГ). Ведущая роль в формировании АГ принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС), важнейшим компонентом которой является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ).

Данный энзим превращает ангиотензин I (А I) в ангиотензин II (А II), который является мощным вазоконстриктором, и гидролизует брадикинин, обладающий сильным сосудорасширяющим действием. Эти пептиды не только участвуют в регуляции сосудистого тонуса, но и влияют, сами или опосредовано, на состояние сердечно-сосудистой системы.

В 1990 г. был обнаружен полиморфизм гена АПФ, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) в 16-м интроне 287 пар нуклеотидов [37]. Этот полиморфизм был ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови, более высоким он оказался у гомозигот по аллелю D. Так, в исследовании [38] у 80 здоровых лиц показано, что уровень АПФ в крови у носителей генотипов II, ID и DD существенно различается и составляет соответственно 299, 393 и 494 мкг/л. Аналогичные данные получены в работе [2]: у больных с АГ с генотипом DD концентрация АПФ была в 2 раза больше, чем у больных с генотипом II/ID.

Голландские ученые [13] показали связь I/D полиморфизма гена АПФ и АС полиморфизма гена рецепторов ангиотензина 1-го типа (РАТ1) с уровнем артериального давления (АД) у здоровых лиц с нормальным АД (n=198). Более высокое АД было связано с генотипом DD гена АПФ и генотипом СС гена РАТ1. Аллель D связан как с уровнем систолического (САД) (Р=0,005), так и диастолического (ДАД) (Р=0,001) АД. Обнаружен аддитивный, но не синергический эффект полиморфизма изученных генов на ДАД.

В настоящее время существует немало исследований по инсерционно-делеционному полиморфизму гена АПФ у больных с АГ. В работе венгерских ученых [32] показано, что у детей с АГ, ассоциированной с заболеваниями почек, частота выявления генотипа DD достоверно выше, чем в контрольной группе (соответственно 45 и 22 %). Австрийские ученые продемонстрировали связь генотипа DD гена АПФ с гипертоническими кризами у мужчин (182 больных с АГ и 182 лиц контрольной группы); частота выявления генотипа DD у больных с АГ была достоверно выше, чем в контрольной группе (соответственно 38,5 и 28,0 %) [42]. Ученые из Бангладеш в своей работе [27] изучали роль I/D полиморфизма гена АПФ у больных с АГ. В группе больных с АГ (n=44) частота выявления аллеля и генотипов достоверно отличалась от таковой в контроле. Генотип DD был ассоциирован с более высоким средним АД и ДАД (Р<0,05) у мужчин, но не у женщин. В целом в популяции САД и ДАД были выше у лиц с генотипом DD, наименьшие их величины определяли у лиц с генотипом II, а промежуточные величины – у больных с генотипом ID. Китайские исследователи [10] изучали частоту выявления генотипов I/D полиморфизма гена АПФ у генетически однородной группы жителей Тибета с эссенциальной гипертензией (ЭГ) (n=106) и у лиц с нормальным АД (n=135). Обнаружены существенные различия в частоте выявления генотипов в группах. Частота выявления генотипов DD, ID и II у больных с ЭГ составляла соответственно 27, 47 и 29 %; у лиц с нормальным АД – соответственно 15, 60 и 48 %. Генотип и частота выявления аллеля существенно различались у женщин, но не у мужчин. У женщин с генотипом DD ДАД и САД были значительно выше, чем у женщин с генотипом ID/II, и САД было значительно выше у больных с генотипом DD, чем у больных с генотипом II. Метаанализ 18 исследований, включивших 1612 больных с ЭГ и 1710 лиц контрольной группы, показал, что в китайской популяции генотип DD гена АПФ связан с повышенным риском развитияЭГ [36]. Ученые из Хорватии изучали I/D полиморфизм гена АПФ у 100 пациентов с первичным гломерулонефритом и АГ [21]. У больных с генотипом DD АГ наблюдали чаще, чем у больных с генотипом II (Р<0,05). При этом среди пациентов с АГ носители генотипа DD имели более высокий уровень протеинурии, а носители генотипа II – наименьший уровень протеинурии и сохраненную функцию почек. Китайские исследователи показали связь гаплотипов гена ангиотензиногена и развития АГ, а также синергизм их действия с аллелем I гена АПФ [46].

Генетическая предрасположенность к АГ проявляется с возрастом человека: по мере старения увеличивается доля больных, у которых АГ имеет вторичный характер – это больные с метаболическим синдромом, атеросклерозом, почечной патологией, у которых по мере прогрессирования заболевания присоединяются патогенетические механизмы развития АГ. Так, в работе [1] отмечают, что генотип DD в развитии АГ имеет большее значение у молодых лиц. Разделение больных с гипертонической болезнью на три возрастные группы (1-я – до 35 лет, 2-я – 35–48 лет и 3-я – старше 48 лет) показало разную встречаемость генотипа DD: соответственно 33,9; 44,4 и 19,1 %. Более высокую встречаемость генотипа DD во 2-й группе автор объясняет феноменом накопления признака. Это предположение подтверждается тем, что генотип DD обнаруживали у 36,5 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте до 35 лет, и у 21,6 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте 35–48 лет. Меньшую встречаемость этого генотипа в 3-й возрастной группе автор связывает с возможно большей летальностью после инфаркта миокарда, а также “разбавлением” за счет накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АПФ в развитии АГ имеет меньшее значение.

В ряде исследований показана разная эффективность лечебных мероприятий у больных с АГ в зависимости от генотипа I/D гена АПФ. Итальянские ученые изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ и полиморфизма гена a-аддуцина Gly460Trp у больных с умеренной ЭГ (n=87), получавших гидрохлоротиазид [39]. У носителей аллеля I гена АПФ отмечено наибольшее снижение среднего АД под влиянием диуретика. Считают, что анализ комбинации этих двух генотипов увеличивает точность прогноза относительно эффективности лекарственной терапии. Японские исследователи изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на результаты лечебной тренировки на велоэргометре в течение 10 нед у пациентов с умеренной АГ (n=64) [51]. Показано, что эта терапия ведет к значительному снижению САД, ДАД и среднего АД у пациентов с генотипами II и ID, но не с DD. Американские ученые изучали эффективность немедикаментозной терапии, направленной на снижение АД в результате снижения веса у больных с гипертензией и ожирением (86 пожилых лиц белой расы) в зависимости от генотипа I/D гена АПФ [19]. Показано, что снижение веса было сходным у носителей всех генотипов, в то время как значительно большее снижение АД после сброса веса наблюдали у носителей генотипа DD.

Несмотря на достаточно большое количество исследований, подтверждающих связь I/D полиморфизма гена АПФ с развитием АГ, ряд авторов не обнаружили такой ассоциации. Исследователи из Словении изучали вклад различных генов, возможно принимающих участие в регуляции РААС, на предрасположенность к АГ у 57 детей в возрасте 8–19 лет с ЭГ [33]. Они не нашли связи I/D полиморфизма гена АПФ с развитием ЭГ у детей. В другом исследовании в генетически гомогенной, компактно проживающей группе японцев (n=2092) также не выявлено связи I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД [44]. В исследовании [25] в общей японской популяции (n=2048) также не обнаружено связи I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Частота выявления генотипов II, ID и DD составляла соответственно 0,45; 0,45; 0,10, что свидетельствует о более редкой частоте выявления аллеля D в обследованной популяции японцев по сравнению с таковой у европейцев. Финские ученые обследовали 455 человек (из них 288 женщин) из двух регионов Финляндии [8]. Они не обнаружили связи I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД и развитием семейной гипертонической болезни. На уровень АД влияли мужской пол, возраст, индекс массы тела, а также курение и употребление алкоголя. В испанской популяции (n=1322) (у 205 лиц было максимальное значение АД (5-й квинтиль), у 192 – минимальное (1-й квинтиль)) было исследовано влияние полиморфизмов РААС, в том числе I/D полиморфизма гена АПФ [24]. Авторы не нашли связи полиморфизмов гена АПФ и М235Т гена ангиотензиногена с повышенным АД, только большая частота аллеля Т174 ангиотензиногена достоверно ассоциировалась с высокими значениями АД.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что большинство исследователей, изучавших связь I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД и развитием АГ, считают аллель D ассоциированным с этой патологией [2, 10, 13, 21, 27, 32, 36, 38, 42]. Некотрые авторы связывают с АГ аллель I [46], другие считают, что только комбинация полиморфизмов различных генов имеет диагностическое значение [39], в ряде работ не обнаружена ассоциация I/D полиморфизма гена АПФ с АГ [8, 24, 25, 33, 44]. По-видимому, различия врезультатах этих работ можно объяснить тем, что на генетическую предрасположенность к заболеванию могут влиять расовые различия [11, 52]. Частота выявления аллеля D гена АПФ в разных популяциях может существенно варьировать [11, 25, 52], факторы среды (в частности, как показано в работе [50], в условиях высокогорья, связанных с гипоксией, аллель I может давать преимущества в физической выносливости); половая принадлежность также влияет на связь I/D полиморфизма гена АПФ с АД [10, 11, 47], возможно влияние возрастного фактора на частоту встречаемости генотипа DD у больных с АГ [1].

Одним из методов коррекции АД у больных с АГ является низкосолевая диета. Уменьшение потребления соли у больных с АГ обычно способствует снижению АД. Показано, что 50–60 % больных с АГ являются солечувствительными. Определение чувствительности к соли у этих больных важно для прогноза эффективности влияния низкосолевой диеты на снижение АД. Ряд исследований свидетельствует о том, что связь I/D полиморфизма гена АПФ с развитием солезависимой АГ возможна. Испанские исследователи изучали связь ряда полиморфизмов, в том числе I/D полиморфизм гена АПФ, с солечувствительностью [34]. Они обследовали 71 пациента с ЭГ, 49 % из них были солечувствительными. Показана ассоциация аллеля I гена АПФ с солечувствительностью. У пациентов с генотипом II наблюдали значительно большее повышение АД в ответ на солевую нагрузку по сравнению с таковым у больных с генотипом DD. Гетерозиготные носители (ID) занимали среднюю позицию. Солезависимую АГ наблюдали у 68 % носителей генотипа II, у 59 % – генотипа ID и у 19 % носителей генотипа DD. Другая группа испанских ученых изучала связь полиморфизмов нескольких генов РААС, в том числе I/D полиморфизм гена АПФ, с солечувствительностью у 102 больных с ЭГ I–II стадии [31]. Они не обнаружили связи исследованных генотипов РААС с солечувствительностью. Авторы работы [47] обследовали жителей непальского села, у которых очень редко наблюдают АГ, несмотря на то, что потребление соли у них не меньше, чем у европейцев. Из 138 обследованных только у 9 (6,5 %) выявлена АГ (АД выше 140/90 мм рт. ст.), хотя потребление соли у них составляло 11 г в сутки. Распределение генотипов и аллелей в этой популяции было таким же, как у японцев и китайцев, у которых АГ наблюдают в 5 раз чаще. Это позволило авторам сделать вывод, что I/D полиморфизм гена АПФ не влияет на развитие солерезистентности в этой популяции.

Группа японских исследователей изучала ассоциацию I/D полиморфизма гена АПФ с солечувствительностью у 66 пациентов с ЭГ [30]: 35 из них были солечувствительными и 31 – солерезистентными (солечувствительность определяли в зависимости от изменения среднего АД после недельного ограничения соли с последующим, также в течение недели, увеличением соли в диете). Частота выявления аллеля I у них была значительно выше, чем в группе больных с солерезистентностью. В то же время, аллель D ассоциировался с более ранним развитием АГ и гипертрофией левого желудочка. В другом исследовании изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на солечувствительность у 104 японцев, больных ЭГ [18]. Авторы не нашли различий в распределении генотипов и аллелей в зависимости от чувствительности к соли, однако у носителей генотипа DD наблюдали более высокую активность ренина плазмы (АРП) в ответ на снижение соли в диете. В работе японских исследователей [14], наоборот, отмечена независимость этого полиморфизма от АРП. Чувствительность к соли определяли по изменению среднего АД после смены низкосолевой диеты (потребления Na+ 50 ммоль/сут) высокосолевой (340 ммоль/сут). Авторы показали, что пациенты с генотипом II были более чувствительными к соли, чем пациенты с генотипами ID и DD, хотя АРП в этих группах не различалась. Частота выявления аллеля I у пациентов с солечувствительностью была значительно выше, чем у пациентов с солерезистентностью. Авторы считают, что I/D полиморфизм гена АПФ является генетическим фактором, ассоциированным с солечувствительностью, независимым от АРП.

Другие ученые, напротив, связывают с солечувствительной гипертензией аллель D. Так, американские исследователи изучали влияние генотипа I/D гена АПФ на солечувствительность у 35 пожилых лиц (средний возраст (62,9±1,2) года) с ЭГ [26]. Из них у 24 отмечена солечувствительность и у 11 – солерезистентность. Солечувствительность определяли по изменению среднего АД на пониженное (20 ммоль/сут) в течение 8 сут и повышенное (200 ммоль/сут) потребление Na+. У носителей генотипа II повышение АД в ответ на увеличение содержания в диете соли было минимальным. У носителей генотипов DD, ID и II солечувствительность наблюдали соответственно у 71, 83 и 25 % . Таким образом, солечувствительность у этих больных связана с аллелем D. Голландские ученые [17] изучали влияние инфузии А I и A II у здоровых лиц, находящихся на диете с низким (50 ммоль/сут) и умеренно повышенным (200 ммоль/сут) содержанием соли. В группе с повышенным потреблением Na+у носителей генотипа DD увеличение среднего АД, уровня альдостерона, резистентности почечных сосудов в ответ на введение А I было значительно большим, чем у носителей генотипа ID/II. А в группе с низким потреблением соли реакция на инфузию А I была одинаковой для всех генотипов. По мнению авторов, эти данные свидетельствуют о взаимосвязи между I/D полиморфизмом гена АПФ и потреблением соли.

Таким образом, среди авторов нет единого мнения о связи I/D полиморфизма гена АПФ с солечувствительностью и развитием солезависимой АГ. Одни считают, что с солечувствительностью ассоциирован аллель I [14, 30, 34], другие связывают с ней аллель D [17, 26], а ряд исследователей вообще не обнаружили какой-либо закономерности [18, 31, 47]. Основная часть работ, в которых отмечена связь аллеля I с солезависимой гипертензией, принадлежит японским исследователям. Надо заметить, что у японцев (а также у китайцев и выходцев из Южной Азии) аллель D выявляют значительно реже, чем у европейцев и выходцев из Африки, и это может объяснить противоречие их данных с теми, которые получены европейскими и американскими исследователями о связи аллеля D с солечувствительной гипертензией. Различается также схема определения разными авторами чувствительности к соли. Сегодня еще не разработана единая методика определения солечувствительности. В большинстве случаев она основана на кратковременном (3–7 сут) и значительном (менее 10 ммоль/сут) уменьшении потребления соли, в ряде случаев с применением фуросемида для усиления негативного баланса натрия [40]. Часто низкосолевая диета сменяется затем высокосолевой. Величина изменения АД, которая служит критерием чувствительности к соли, также варьирует у разных авторов. Среди факторов (помимо наследственных и расовых), влияющих на чувствительность к соли и часто не учитываемых исследователями, можно выделить возрастные и половые различия. Исследования [23, 41, 48] подтверждают влияние возраста на солечувствительность. Могут также играть роль меньшая активность симпатической нервной системы [16], более низкий уровень ренина плазмы [3], уменьшение количества нефронов в почках [7]. Влияние пола изучено меньше. Проведенный метаанализ показал, что у женщин отмечают больший коэффициент регрессии АД на экскрецию соли по сравнению с таковым у мужчин [20]. В исследованиях, включавших лиц с нормальным АД, с использованием модели умеренного снижения потребления соли показано, что женщины более чувствительны к соли, чем мужчины [20, 29].

В ряде работ изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на уровень брадикинина. Американские исследователи показали, что реакция сосудов на брадикинин зависит от взаимодействия I/D полиморфизма и этнических факторов [9]. Была изучена реакция сосудов на внутриартериальное введение брадикинина (100, 200 и 400 нг/мин) у здоровых лиц в зависимости от I/D полиморфизма генаАПФ и расовой принадлежности (14 белых и 14 афроамериканцев). Исследованы эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая реакции сосудов, которые определяли в результате введения соответственно ацетилхолина и нитропруссида натрия. Показано, что I/D полиморфизм влиял на реакцию сосудов на введение брадикинина, причем у белых присутствие хотя бы одного аллеля D давало достоверно более выраженный эффект брадикинина по сравнению с таковым при наличии гомозигот по аллелю I (DD/ID по сравнению с II), а у афроамериканцев только у гомозигот по аллелю D отмечали достоверные различия в сосудорасширяющем действии брадикинина (DD по сравнению с DI/II). В обеих группах I/D полиморфизм гена АПФ не влиял на сосудорасширяющее действие ацетилхолина и нитропруссида натрия.

В работе американских ученых [35] показано, что на активность брадикинина и, соответственно, на вазомоторную реакцию сосудов сердца, возможно, влияют уровень АПФ и I/D полиморфизм гена АПФ. Изучали эндотелийзависимую реакцию сосудов на внутрикоронарное введение ацетилхолина (30 мкг/мин) и брадикинина (62,5 нг/мин и 4 мкг/мин), а также эндотелийнезависимую реакцию на введение нитропруссида натрия у 53 пациентов с умеренным атеросклерозом и у 9 лиц контрольной группы. У больных с генотипом DD и высоким уровнем АПФ реакция эпикарда на брадикинин была снижена.

Американские ученые показали, что аллель D гена АПФ оказывает значительное влияние на скорость деградации брадикинина [28]. 27 добровольцам с генотипами II, ID и DD в плечевую артерию вводили брадикинин в дозе 400 нг/мин. Активность АПФ у носителей генотипов DD, ID и II составляла соответственно 36,8; 25,3 и 20,3 ЕД/л, концентрация брадикинина – соответственно 545, 469 и 726 фмоль/л. Обнаружена существенная корреляция между числом аллеля D и концентрацией брадикинина 1–5 (неактивного метаболита брадикинина, продукта его деградации под действием АПФ).

Японские ученые изучали влияние ингибиторов АПФ на развитие кашля в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ [43]. Исследование включало 20 здоровых лиц с генотипами II и DD (по 10 участников в каждой группе), которые принимали ингибитор апф цилазиприл в течение 4 нед. Частота развития кашля в этих группах существенно различалась. Исследовали также кожную реакцию на внутрикожное введение брадикинина, которая у носителей генотипа II значительно усилилась после применения ингибитора АПФ, а у лиц с генотипом DD практически не изменилась. Таким образом, носители генотипа II более предрасположены к развитию кашля при применении ингибитора АПФ, и это связано с изменением тканевого уровня брадикинина.

Поскольку доказано, что А II влияет на уровень АД посредством усиления синтеза альдостерона и торможения секреции ренина, ряд исследователей изучали возможную связь I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем этих гормонов и со скоростью превращения А I в А II.

Голландские ученые изучали, как влияет повышенный уровень АПФ у носителей аллеля D на скорость превращения А I в A II [6]. В исследование были включены мужчины с нормальным уровнем АД с генотипами DD и II (по 8 в каждой группе), которым вводили А I, A II и брадикинин. Уровень АПФ у носителей генотипа DD был на 60 % выше, и у них наблюдали более выраженную реакцию сосудов на инфузию А I (Р<0,05). Однако не обнаружено различий в скорости превращения А I в A II, вазоконстрикторном эффекте A II и сосудорасширяющем действии брадикинина. По мнению исследователей, более выраженный сосудосуживающий эффект А I у носителей генотипа DD нельзя объяснить простым превращением А I в A II или различной реактивностью сосудов. Авторы не считают, что уровень АПФ плазмы является точным индикатором активности превращения А I в A II, так как в этой реакции участвует АПФ не только плазмы, но и тканей (сосудов). Другое исследование включало 228 мужчин и 168 женщин (43–70 лет) из Баварии, которые не принимали препаратов, влияющих на РААС [5]. Активность АПФ в группах II, ID, DD составляла соответственно 20,3; 25,2; 28,8 ЕД/л. Уровни ренина, проренина, ангиотензиногена и альдостерона в этих группах не различались. Повышенная активность АПФ не влияла на уровень ренина, это дает авторам возможность предположить, что более высокая активность АПФ не увеличивает уровень А II плазмы. Постепенное повышение концентрации ангиотензиногена в группах ММ, МТ и ТТ (полиморфизм М235Т ангиотензиногена) сопровождается снижением уровня ренина плазмы, что нормализует пордукцию А II (о чем свидетельствует нормальный уровень альдостерона в плазме). Авторы считают, что эти данные показывают важность ангиотензиногена как фактора, детерминирующего продукцию А II in vivo.

В исследовании, посвященном изучению влияния полиморфизма гена АПФ на АД, АРП и уровень альдостерона, приняли участие 24 мужчины из Франции с нормальным уровнем АД, гомозиготные по I/D полиморфизму (12 – с генотипом DD и 12 – с генотипом II) [22]. Обследованным вводили ремикрен (ингибитор ренина) для подавления превращения эндогенного А I в A II. Через 40 мин им вводили А I (каждые 15 мин увеличивая дозу с 1 до 10 нг/кгЧмин). Несмотря на существенное различие уровня АПФ в группах, авторы не обнаружили влияния I/D полиморфизма гена АПФ на продукцию A II, альдостерона и ренина в данных экcпериментальных условиях.

Японские ученые показали, что генотип I/D влияет на уровень ренина плазмы. Исследовали распределение генотипа I/D у 56 больных с заболеваниями почек недиабетического генеза [45]. Они показали, что уровень ренина плазмы был выше у больных с генотипами DD и ID (соответственно 24 и 33 пкг/мл), чем у больных с генотипом II (46 пкг/мл). Уровень САД и ДАД, концентрация А II в группах не различались. Авторы считают, что аллель D может быть фактором риска ремоделирования почечных микрососудов, независимым от циркуляторной РААС.

Чешские ученые показали ассоциацию генотипа DD с повышенным уровнем ренина [15]. Они исследовали I/D полиморфизм гена АПФ и М235Т-вариант гена ангиотензиногена у лиц с нормальным АД с отягощенной наследственностью по АГ (1-я группа, n=79) и без таковой (2-я группа, n=56). У обследованных 1-й группы САД было выше, и наблюдалась тенденция к повышению ДАД по сравнению с таковыми показателями у лиц 2-й группы. У них также были выше уровень глюкозы, норадреналина и АРП. Авторы не обнаружили достоверных различий в группах в частоте выявления лиц с изучаемыми генотипами и аллелями. Тем не менее отмечают более высокий уровень норадреналина, АРП и иммунореактивного инсулина плазмы у носителей генотипа DD гена АПФ и генотипа АА М235Т гена ангиотензиногена.

Немецкие авторы изучали влияние двух видов полиморфизма РААС (I/D полиморфизма гена АПФ и полиморфизма гена М235Т ангиотензиногена) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (LURIC) [49]. Они анализировали следующие группы: 1-я – ММ+II (n=277), 2-я – MT+ID (n=761) и 3-я – TT+DD (n=188). По распространенности гипертензии эти группы не различались, но длительность ее была достоверно больше у больных 2-й и 3-й групп по сравнению с пациентами 1-й группы (P<0,05). Концентрация ангиотензиногена составила соответственно 1103, 1170 и 1256 пкмоль/л (Р<0,001). Активность АПФ также достоверно (Р<0,001) возрастала, составив соответственно 21, 24 и 34 ЕД/л. Уровень А II достоверно не различался по группам, но также имел тенденцию к увеличению: соответственно 18, 20 и 22 нг/л.

Поскольку известно, что А II индуцирует разрушение оксида азота, а брадикинин участвует в его высвобождении, английские исследователи изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на функцию эндотелия при применении вазодилататоров и вазоконстрикторов различного принципа действия [4]. В исследовании принимали участие молодые здоровые люди в возрасте в среднем (25±6) лет (n=68). Был сделан вывод, что генотип DD ассоциируется со значительным нарушением эндотелийзависимой возодилатации при применении ацетилхолина а также влияет на эндотелийнезависимую вазодилатацию при применении нитропруссида натрия, но не верапамила. Введение NG-монометил-L-аргинина и норадреналина (соответственно эндотелийзависимого и эндотелийнезависимого вазоконстрикторов) не выявило влияния генотипа на реакцию сосудов. Авторы считают, что эти данные свидетельствуют о влиянии I/D полиморфизма гена АПФ на процессы вазодилатации и вазоконстрикции, опосредованные действием оксида азота.

Таким образом, среди исследователей нет единого мнения о возможных механизмах влияния I/D полиморфизма гена АПФ на развитие АГ. Некоторые авторы не обнаружили связи между активностью АПФ плазмы и уровнем А II [5, 6, 45]. Неоднозначны данные о связи I/D полиморфизма гена АПФ с активностью ренина плазмы. Одни авторы отмечают такую ассоциацию [15, 18, 45], другие – нет [5, 14, 22]. Противоречива также информация о связи I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем альдостерона. Авторы работы [17] отмечают повышенный уровень альдостерона у носителей генотипа DD, а другие не нашли какой-либо закономерности [5, 22]. Противоречивость результатов, возможно, в значительной степени обусловлена этнической неоднородностью обследованных групп пациентов. Результаты большинства исследований, включавших жителей европейских стран, свидетельствуют о наличии связи между I/D полиморфизмом гена АПФ, содержанием А II и брадикинина, уровнем АД и ответной реакцией на медикаментозную терапию.

Литература

  1. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы // Артер. гипертензия. – 2002. – Т. 8. – № 5. – С. 4-9.
  2. Bell D.M., Rutledge D.R., Pepine C.J. Association of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and angiotensin-converting enzyme inhibitor cough in patients with congestive heart failure // Abstracts of the 19-th Congress of the European Society of Cardiology. Stockholm; 1997. – P. 976.
  3. Brenner B.M., Garcia D.L., Anderson S. The renal abnormality in hypertension: a proposed defect in glomerular filtration surface area // Amer. J. Hypertension. – 1988. – № 1. – P. 335-347.
  4. Butler R., Morris A.D., Burchell B. et al. DD angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with endothelial dysfunction in normal humans // Hypertension. – 1999. – Vol. 33. – № 5. – P.1164-1168.
  5. Danser A.H.J., Derkx F.H.M., Schalekamp M.A. et al. Angiotensinogen (M235T) and ACE (I/D) gene polymorphisms: Assoсiation with circulating renin and prorenin. Abstracts17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 2). – P. 53.
  6. Dijk M.A., Kroon I., Kamper A.M. et al. The angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and responses to angiotensins and bradykinin in the human forearm // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2000. – Vol. 35, № 3. – P. 484-490.
  7. Elliott P. Observational studies of salt and blood preassure // Hypertension. – 1991. – Vol. 17 (Suppl. 1). – P. 8.
  8. Fuentes R.M., Perola M., Nissinen A. et al. ACE gene and physical activity, blood pressure, and hypertension: a population study in Finland // J. Appl. Physiology. – 2002. – Vol. 92, № 6. – P. 2508-2512.
  9. Gainer J.V., Stein C.M., Neal T. et al. Interactive Effect of Ethnicity and ACE Insertion/Deletion Polymorphism on Vascular Reactivity // Hypertension. – 2001. – Vol. 37, № 1. – P. 46-51.
  10. Gesang L., Liu G., Cen W. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population // Hypertens. Res. – 2002. – Vol. 25, № 3. – P. 481-485.
  11. Giuseppe A.S., Mishel J. et al. A population study of ethnic variation in the angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism: relationships with gender, hypertension and impaired glucose metabolism // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17, № 5. – P. 34-37.
  12. Grobbee D.E. Metodology of sodium sensitivity assessment: the example of age and sex // Hypertension. – 1991. – Vol. 17 (Suppl. 1). – P.114.
  13. Henskens L.H, Spiering W, Stoffers H.E. et al. Effects of ACE I/D and AT1R-A1166C polymorphisms on blood pressure in a healthy normotensive primary care population: first results of the Hippocates study // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21, № 1. – P. 81-86.
  14. Hiraga H., Oshima T., Watanabe M. et. al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension. – 1996. – Vol. 27, № 3 (Pt. 2). – P. 569-572.
  15. Jachymova M., Jindra A., Bultas J. et al. Polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes in relation to intermediate humoral and metabolic phenotipes in normotensive offspring from hypertensive families // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 2). – P. 56.
  16. James G.D., Sealey J.E., Mueller F. et al. Renin relationship to sex, race and age in a normotensive population // J. Hypertension. – 1986. – Vol. 4 (Suppl. 5). – P. 387-389.
  17. Kleij F.G., de Jong P.E., Henning R.H. et al. Enhanced responses of blood pressure, renal function, and aldosterone to angiotensin I in the DD genotype are blunted by low sodium intake // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2002. – Vol. 13, № 4. – P. 1025-1033.
  18. Kojima S., Inenaga T., Matsuoka H. et. al. The association between salt sensitivity of blood pressure and some polymorphic factors // J. Hypertension. – 1994. – Vol. 12, № 7. – P. 797-801.
  19. Kostis J.B., Wilson A.C., Hooper W.C. Association of angiotensin-converting enzyme DD genotype with blood pressure sensitivity to weight loss // Amer. Heart J. – 2002. – Vol. 144, № 4. – P. 625-629.
  20. Kumanyika S.K., Herbert P.R., Cutler J.A. et al. Feasibility and efficacy of sodium reduction in the trials of hypertension prevention, phase 1 // Hypertension. – 1993. – Vol. 17. – P. 502-512.
  21. Kuzmanic D., Jelakovic B., Roncevic T. et al. Polymorphisms of angiotensin-converting enzyme in patients with primary glomerulonephritis and hypertension. Abstracts17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 2). – P. 56.
  22. Lachurie M.L., Azizi M., Guyene T.T. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in normotensive subjects // Circulation. – 1995. – Vol. 91, № 12. – P. 2933-2942.
  23. Lakatta E.G. Age-related alterations in the cardiovascular response to adrenergic mediated stress // Fed. Proc. – 1980. – Vol. 22. – P. 3173-3177.
  24. Martinez E., Puras A., Sanchis C. et al. Genetic of hypertension in Spanish population. Results from epidemiologic study, with a case control population-based design. Abstracts17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 2). – P. 55.
  25. Matsubara M., Suzuki M., Fujiwara T. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study // Hypertension. – 2002. – Vol. 20, № 6. – P. 1121-1126.
  26. Moore T.J., Rich G., McKnight J.A. et al. Salt sensitivity of hypertension and responses to angiotensin-converting enzymeinhibition with benazepril // Amer. J. Hypertension. – 2001. – Vol. 14, № 12. – P. 1178-1184.
  27. Morshed M., Khan H., Akhteruzzaman S. Association between angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and hypertension in selected individuals of the Bangladeshi population // J. Biochem. Mol. Biology. – 2002. – Vol. 35, № 3. – P. 251-254.
  28. Murphey L.J., Gainer J.V., Vaughan D.E. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism modulates the human in vivo metabolism of bradykinin // Circulation. – 2000. – Vol. 102, № 8. – P. 829-832.
  29. Nestel P.J., Clifton P.M., Noakes M. et al. Enhanced blood pressure response to dietary salt in elderly women, especially those with small waist/hip ratio // J. Hypertension. – 1993. – Vol. 11. – P. 1387-1395.
  30. Oshima T., Nakano Y., Matsumoto T. et al. Evaluation of angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension and coronary artery disease // Rinsho Byori. – 1997. – Vol. 45, № 2. – P. 115-121.
  31. Pamies-Andreu E., Ramirez-Lorca R., Stiefel P. Renin-angiotensin-aldosterone system and G-protein beta-3 subunit gene polymorphisms in salt-sensitive essential hypertension // J. Hum. Hypertension. – 2003. – Vol. 17, № 3. – P. 187-191.
  32. Papp F., Friedman A.L., Bereczki C. et al. Renin-angiotensin gene polymorphism in children with uremia and essential hypertension // Pediatr. Nephrology. – 2003. – Vol. 18. – P.150-154.
  33. Petrovic D., Bidovec M., Peterlin B. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hypertension in childhood // Folia Biol. (Krakow). – 2002. – Vol. 50, № 1-2. – P. 53-56.
  34. Poch E., Gonzalez D., Giner V. et al. Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension. Evaluation of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms // Hypertension. – 2001. – Vol. 38, № 5. – P. 1204-1209.
  35. Prasad A., Husain S., Schenke W. et al. Contribution of bradykinin receptor dysfunction to abnormal coronary vasomotion in humans // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36, № 5. – P. 1467-1473.
  36. Qu H., Lu Y., Lin S. Meta-analysis on the association of ACE/ID polymorphism and essential hypertension in Chinese population // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. – 2001. – Vol. 35, № 6. – P. 408-411.
  37. Rigat B., Hubert C., Corvol P. Soubrier FPCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin-converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl 1 carboxypeptidase 1) // Nucl. Acids Res. – 1992. – Vol. 20. – P. 1433.
  38. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. – 1990. – Vol. 86. – P. 1343-1346.
  39. Sciarrone M.T., Stella P., Barlassina C. ACE and alpha-adducin polymorphism as markers of individual response to diuretic therapy // Hypertension. – 2003. – Vol. 41, № 3. – P. 398-403.
  40. Simpson F.O. Blood preassure and sodium intake // Hypertension: Pathofisiology, Diagnosis and Menagement / Eds. J.H. Laragh, B.M. Brenner. – 2nd ed. – N.Y.: Raven Press, Ltd., 1995. – P. 273-281.
  41. Stamler J., Rose G., Elliot P. et al. Findings of the international cooperative INTERSALT study // Hypertension. – 1991. – Vol. 17 (Suppl. 1). – P. 15.
  42. Sunder-Plassmann G., Kittler H., Eberle C. et al. Angiotensin converting enzyme DD genotype is associated with hypertensive crisis // Crit. Care Med. – 2002. – Vol. 30, № 10. – P. 2236-2241.
  43. Takahashi T., Yamaguchi E., Furuya K. et al. The ACE gene polymorphism and cough threshold for capsaicin after cilazapril usage // Respir. Med. – 2001. – Vol. 95, № 2. – P. 130-135.
  44. Tamaki S., Nakamura Y., Tsujita Y. et al. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and blood pressure in a Japanese general population (the Shigaraki Study) // Hypertension. Res. – 2002. – Vol. 25, № 6. – P. 843-848.
  45. Teranishi M., Ono H., Nakamura M. et al. The deletion/insertion (D/I) ACE gene polymorphism affects microvascular structure in non-diabetic renal disease. Abstracts17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 2). – P. 52.
  46. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele // Hypertension. – 2003. – Vol. 41, № 1. – P. 9-15.
  47. Umemura S., Kawasaki T., Ishigami T. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in Nepal // J. Hum. Hypertension. – 1998. – Vol. 12, № 8. – P. 527-531.
  48. Weinberder M.H., Fineberg N.S. Sodium and volume sensitivity of blood presure. Age and pressure changes over time // Hypertension. – 1991. – Vol. 18. – P. 67-71.
  49. Winkler R., Nauck M., Hoffmann M. et al. Two common genetic variants of the renin-angiotensin system – impact on intermediate gene products and clinical characteristics in 3316 cardiovascular patients. Abstracts XXIII Congress Europ. Soc. Cardiol., Sept. 1-5, 2001 // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22, № 9 (Abstr. Suppl.). – P. 459.
  50. Woods D.R., Pollard A.J., Collier D.J. et al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene and arterial oxygen saturation at high altitude // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. – 2002. – Vol. 166, № 3. – P. 362-366.
  51. Zhang B., Sakai T., Miura S. et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with the depressor response to mild exercise therapy in patients with mild to moderate essential hypertension // Clin. Genet. – 2002. – Vol. 62, № 4. – P. 328-333.
  52. Zhu X., Chang Y.P., Yan D. et al. Associations between hypertension and genes in the renin-angiotensin system // Hypertension. – 2003. – Vol. 14, № 4. – P. 657-664.
Поступила 1.12.2003 г.

The role of ACE gene I/D polymorphism in the hypertension development

S.V. Vinogradova, V.I. Tseluyko

The role of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene I/D polymorphism in the development of hypertension is discussed. Most authors consider allel D and genotype DD to be connected with hypertension because of higher level of ACE, A II and lower content of bradykinin, and are associated with high blood pressure. ACE polymorphism can influence therapy effectiveness. There is no common opinion on the association of ACE gene polymorphism with salt-dependent hypertension. The problem is that no reasons of patients’ distribution depending their salt-sensitivity and no mechanisms of ACE gene I/D polymorphism association with hypertension are clear; the allel D  frequency in different ethnical groups aren’t the same, so this can influence the results too.  The data of ACE gene polymorphism influence on renin secretion and aldosterone synthesis are contradictive. Some authors found allel D  is associated with higher ACE and A I level in plasma, but not with process of A I to A II converting. Because of very low ACE level in plasma comparing to its tissue content, it’s difficult to conclude about its influence on this process. The ACE-independent way of the A II production can take part too. ACE gene I/D polymorphism influence on vasodilatation and vasoconstriction can be associated with nitric oxyde action.