Украинская баннерная сеть

Органічні нітрати в терапії хронічної ішемічної хвороби серця: ізосорбіду мононітрат
 
М.І. Лутай, А.Ф. Лисенко, Н.Ю. Чубко
Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, нітрати, ізосорбіду мононітрат

Нітрати використовують у клінічній практиці понад 100 років, без них неможливо уявити сучасну кардіологію. Так, нітрогліцерин для лікування нападів стенокардії почали призначати з 1879 р. З метою профілактики нападів стенокардії органічні нітрати застосовують з 50-х років минулого сторіччя [1]. У сучасній клінічній практиці використовують три препарати з групи органічних нітратів: тринітрат гліцерину (нітрогліцерин), ізосорбіду динітрат та ізосорбіду мононітрат. Останній є природним активним метаболітом ізосорбіду динітрату. Всі препарати з групи органічних нітратів мають однаковий механізм дії і належать до ендотелійнезалежних вазодилататорів, антиангінальний ефект яких реалізується за рахунок зниження потреби міокарда в кисні і покращення міокардіальної перфузії. Нітрати діють шляхом вивільнення оксиду азоту (NO) – речовини, яка є аналогом ендотелійзалежного релаксуючого фактора. NO активує гуанілатциклазу, в результаті чого утворюється циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), який має властивість розслабляти гладеньком’язові клітини судин [1–3, 10].

Гемодинамічні зміни, пов’язані із застосуванням нітратів, стосуються вазодилатації і залежать від дози [3, 10]. У першу чергу, навіть при застосуванні низьких доз, нітропрепарати викликають розширення судин венозного русла. Це призводить до депонування крові у венах і зниження так званого переднавантаження на серце. Зменшення притоку крові до серця за рахунок зазначеного механізму зумовлює зменшення тиску в камерах серця, зокрема кінцево-діастолічного тиску в лівому шлуночку, та зниження систолічного напруження його стінок, внаслідок чого потреба міокарда в кисні знижується, а його перфузія покращується, особливо в субендокардіальних відділах, що має важливе значення для хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС). При застосуванні більших доз препарати впливають переважно на великі артерії, включаючи вінцеві судини серця. Нітрати перерозподіляють вінцевий кровотік до ішемізованих відділів серця. Експериментальні докази цього були отримані шляхом визначення насиченості крові киснем у великих і малих судинах вінцевого русла [10]. Селективна дилатація саме великих вінцевих артерій є надзвичайно важливим фактором оптимізації міокардіального кровотоку в ішемізованих зонах, оскільки малі/резистивні судини в цих регіонах і так вже максимально розширені завдяки аденозинопосередкованим компенсаторним механізмам ауторегуляції. Зазначений вплив нітратів на вінцеве русло відрізняється від дії деяких інших вазодилататорів, наприклад дипіридамолу. Останній розслабляє як великі, так і малі судини, що протидіє ауторегуляторним механізмам усунення ішемії, і перерозподіляє коронарний кровотік у неішемізовані області, завдяки чому можливе виникнення так званого феномену “обкрадання”. Органічні нітрати знижують артеріальний тиск. При застосуванні низьких доз, коли максимальний ефект пов’язаний з венодилатацією і зниженням переднавантаження, антигіпертензивний ефект пояснюють перерозподілом циркулюючого об’єму крові, тоді як високі дози викликають безпосередню артеріальну вазодилатацію, що призводить до зниження системного периферичного опору судин і, відповідно, післянавантаження.

Незважаючи на універсальність фармакологічного механізму дії органічних нітратів, клінічні дослідження свідчать про суттєві відмінності між різними препаратами цієї групи, що пояснюється низкою об’єктивних причин. До них належать фармакологічні особливості як окремих засобів, так і різних лікарських форм нітратів. Найважливішими фармакологічними характеристиками зазначених препаратів є біодоступність (відносна кількість активного діючого засобу, який потрапляє в системний кровотік) та період напіввиведення. Так, нітрогліцерин (ліпофільна речовина) має дуже короткий період напіввиведення і широкий діапазон індивідуальної біодоступності при абсорбції зі шлунково-кишкового тракту. Гідрофільний ізосорбіду мононітрат має тривалий період дії і високу, до 90–100 %, біодоступність при пероральному застосуванні. Залежно від зазначених фармакологічних характеристик швидко/короткодіючі форми нітратів показані для зняття нападів стенокардії, тоді як препарати тривалої дії використовують з метою профілактики нападів стенокардії [2, 3, 10].

Нітрати використовують для лікування практично всіх форм ІХС, у тому числі гострого інфаркту міокарда, стабільної, нестабільної, вазоспастичної стенокардії. Наявність клінічного синдрому стенокардії залишається основним показанням для включення нітратів у схему лікування таких пацієнтів для усунення клінічних проявів захворювання та покращення якості їхнього життя. Позиція щодо використання нітратів як симптоматичної терапії нападів стенокардії відображена у вітчизняних та міжнародних рекомендаціях з лікування ІХС [3, 9, 11]. Проте на сьогодні немає переконливих доказів позитивного впливу нітратів на виживаність та перебіг захворювання у пацієнтів як з гострими, так і хронічними формами ІХС. Важливо також відзначити, що відсутність достовірної інформації щодо прогностичного впливу нітратів пов’язана не тільки з суперечливими результатами наявних клінічних досліджень, а й з тим, що до сьогодні не проведені великі рандомізовані проспективні дослідження з метою об’єктивізації такого впливу, зокрема у хворих зі стабільною стенокардією. Разом з тим, існують відомості, що терапевтичний ефект нітратів, ймовірно, поширюється за межі звичайного усунення симптомів стенокардії. Результати експериментальних та клінічних досліджень свідчать про значення ендогенного NO в усуненні наслідків ішемії міокарда, а призначення фармакологічних засобів-донаторів NO прискорює цей процес. Окрім того, дія NO пов’язана з дуже важливими вазопротекторними ефектами щодо підтримки таких фізіологічних функцій, як регуляція судинного тонусу і антикоагулянтних властивостей крові, вплив на адгезію лейкоцитів, проліферацію гладеньком’язових елементів, апоптоз. Існують докази протекторних антиатеросклеротичних ефектів NO. Так, в експериментальних роботах застосування органічних нітратів, зокрема ізосорбіду мононітрату, покращувало функцію ендотелію, зменшувало ушкодження інтими судин та перешкоджало оксидації ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). У дослідах на мишах з дефіцитом рецепторів до ЛПНЩ засоби, що стимулювали вивільнення NO, мали антиатеросклеротичну дію [10].

Виражена антиангінальна ефективність дозволяє використовувати нітрати для профілактики та усунення ангінальних нападів у хворих зі стабільною стенокардією напруження. Після їх прийому значно збільшується переносність фізичних навантажень, зменшується кількість нападів стенокардії. За результатами тестів з фізичним навантаженням, збільшується час виконання навантаження до появи нападу стенокардії або ішемічних змін на ЕКГ [2–5, 9]. За даними літератури, тільки 10 % хворих зі стабільною стенокардією не реагують на терапію нітратами, ще у 10 % розвиваються побічні реакції, які потребують відміни ліків [7]. У цілому, антиангінальна ефективність нітратів у хворих зі стабільною стенокардією напруження відповідає активності антиангінальних засобів інших фармакологічних груп (антагоністів кальцію, b-адреноблокаторів).

Наш власний досвід застосування ізосорбіду мононітрату (моносану, “ПроМед”, Чехія) як симптоматичного засобу для лікування хворих зі стабільною стенокардією засвідчив його високу антиангінальну ефективність. Препарат призначали пацієнтам з ІХС, стабільною стенокардією ІІ–ІІІ функціонального класу як доповнення до базової терапії (аспірин і b-адреноблокатор) за умови наявності 10 і більше типових нападів стенокардії щотижня. Досліджувана група складалася з 20 осіб віком у середньому (54,2±1,6) року. Під впливом терапії ізосорбіду мононітратом протягом 30 діб у дозі (36,0±1,2) мг/доб у 17 з 20 хворих спостерігали статистично достовірне покращення клінічних показників, а саме зменшення щотижневої кількості нападів стенокардії та потреби у нітрогліцерині більш ніж на 50 % (рисунок).


Рисунок. Динаміка клінічних показників під впливом терапії ізосорбіду мононітратом у хворих з ішемічною хворобою серця: * – різниця показників достовірна порівняно з такими до лікування (Р<0,05). Те саме в таблиці.

Так, кількість нападів стенокардії зменшилася з (15,4±0,2) до (6,7±0,1) на тиждень. Причому у 8 (40 %) хворих на фоні лікування напади стенокардії було усунуто повністю. Призначення ізосорбіду мононітрату призводило до незначного підвищення частоти скорочень серця (ЧСС) – з (64,7±1,3) до (71,3±1,2) за 1 хв – та зниження систолічного артеріального тиску (САТ) – у середньому, на (10,7±2,1) мм рт. ст. Проте зазначені зміни не мали суттєвого впливу на суб’єктивні відчуття пацієнтів. За результатами велоергометричного тесту (ВЕМ) під впливом ізосорбіду мононітрату достовірно змінювалися показники толерантності до фізичного навантаження. Порогова потужність зростала у середньому більш ніж на 30 %, а час навантаження до появи клінічних і/або електрокардіографічних ознак ішемії подовжувався більш ніж на 120 с (таблиця).

Таблиця Динаміка показників ВЕМ під впливом ізосорбіду мононітрату у хворих з ішемічною хворобою серця

Примітка. ДАТ – діастолічний артеріальний тиск.

Відносними протипоказаннями до призначення нітратів вважають обструктивну форму гіпертрофічної кардіоміопатії та виражений аортальний стеноз. Проте за умови синдрому стенокардії, нітрогліцерин може бути корисним для його усунення і в зазначених випадках.

Відсутність нападів стенокардії як прояву ішемії міокарда робить застосування нітратів недоцільним, оскільки немає реальних доказів позитивного впливу цих засобів на прогноз та перебіг захворювання. З цієї ж причини немає підстав призначати нітрати хворим з підозрою на ІХС чи з факторами ризику розвитку ІХС.

Взаємодія нітратів з іншими ліками. Принципове значення має взаємодія з силденафілом, оскільки така комбінація створює умови для виникнення потенційно небезпечної артеріальної гіпотензії. Тому використання силденафілу можливе тільки за умови як мінімум 24-годинної перерви після прийому нітратів, включаючи нітрогліцерин.

Однією з основних проблем, пов’язаних з тривалим застосуванням нітратів, вважають розвиток толерантності до них [3, 9]. Під толерантністю до нітратів розуміють зниження їх клінічної ефективності при регулярному застосуванні. Відомості про те, що ефективність нітратів може з часом зменшуватися, з’явилися ще наприкінці ХІХ ст., коли нітрати тільки почали використовувати у клінічній практиці. Проте тривалий час висловлювалися сумніви щодо клінічного значення цього феномену. Сьогодні стало очевидним, що регулярна терапія нітратами у ряді випадків супроводжується послабленням та зникненням їхньої клінічної дії [3, 9, 10], гемодинамічних ефектів [8, 10], впливу на тромбоцити [6, 9]. Механізм зазначеного феномену залишається невизначеним. Існуючі гіпотези пояснюють розвиток толерантності за рахунок зниження концентрації сульфгідрильних (SH) радикалів, активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, підвищення внутрішньосудинного об’єму у зв’язку з порушенням трансваскулярного градієнта Старлінга, утворення вільних радикалів з підвищенням деградації оксиду азоту [8, 10]. Розвиток толерантності до нітратів значною мірою варіює у різних пацієнтів. Так, постійний прийом звичайних таблеток ізосорбіду динітрату у дозі 10–20 мг 4 рази на добу протягом 1 міс супроводжується повною втратою антиангінального ефекту у 10–15 % хворих зі стабільною стенокардією [3]. У 60–70 % пацієнтів ефективність ліків суттєво зменшується, а у 10–15 % хворих дія нітратів залишається стабільною, незважаючи на їх регулярне застосування. Супутнє призначення донаторів сульфгідрильних груп, таких як SH-вмісні інгібітори АПФ (каптоприл), ацетил- та метилцистеїн, діуретики, гідралазин, розглядають як можливе корисне доповнення до терапії нітратами для запобігання розвитку толерантності. Проте з практичної точки зору, найраціональнішим виглядає дотримання режиму призначення нітратів з обов’язковим “вільним від нітратів” проміжком часу протягом доби. Вважають, що цілком достатнім для запобігання розвитку толерантності буде “безнітратний” період тривалістю 8–12 год на добу [3, 9, 10].

Серед найпоширеніших побічних реакцій при призначенні нітратів варто визнати головний біль, який в окремих випадках має транзиторний характер і зникає, незважаючи на продовження терапії. Важливо зазначити, що при цьому антиангінальний ефект зберігається. Серед інших побічних реакцій можливі артеріальна гіпотензія, рідко – пресинкопальні та синкопальні стани.

У нашому дослідженні побічні реакції були зареєстровані у 4 із 20 пацієнтів. У 3 з них відзначено головний біль, причому виключно в осіб, які раніше ніколи не приймали нітропрепарати, включаючи нітрогліцерин. Тільки один з названих пацієнтів через інтенсивний головний біль був змушений припинити лікування ізосорбіду мононітратом. У двох інших головний біль був незначним і зник після кількох днів терапії. Ще один хворий відзначав запаморочення на фоні зниження артеріального тиску до 105/60 мм рт. ст. У цьому випадку терапія була продовжена після зменшення дози ізосорбіду мононітрату до 10 мг двічі на добу. Випадків розвитку толерантності до ізосорбіду мононітрату ми не спостерігали. Проте рекомендували пацієнтам приймати препарат з урахуванням, по-перше, режиму фізичної активності, по-друге, щоб нічна перерва в прийомі ізосорбіду мононітрату була не менше 12 год.

Таким чином, слід відзначити, що фармакотерапія антиангінальними засобами в сучасній кардіологічній практиці є важливою частиною лікування хворих на ІХС, стабільну стенокардію, оскільки дає можливість суттєво підвищити якість їхнього життя. Призначення нітратів, включаючи препарати ізособіду мононітрату, залишається необхідною складовою зазначеної терапії, особливо за наявності нападів стенокардії. Більше того, лікування та профілактика нападів стенокардії, включаючи стабільну стенокардію напруження, вазоспастичну (спонтанну) стенокардію, стенокардію при гострому коронарному синдромі, інфаркті міокарда, є прямими показаннями для призначення органічних нітратів. За результатами нашого дослідження, препарат ізосорбіду мононітрат (моносан) виявився до статньо ефективним та безпечним для лікування стабільної стенокардії напруження ІІ–ІІІ функціонального класу.

Література

  1. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца // Сердце. – 2003. – № 2. – С. 88-90.
  2. Нитраты в практике кардиолога: Выбор лекарственной формы (круглый стол) // Кардиология. – 1995. – № 5. – С. 86-96.
  3. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей. – М.: Литтерра, 2004. – Т. 4.
  4. Abrams J. Glycerel trinitrate (nitroglycerin) and the organic nitrates. Choosing the method of administration // Drugs. – 1987. – Vol. 34. – P. 391-403.
  5. Bassan M.M., Weiler-Ravell D. The additive antianginal action of oral isosorbide dinitrate in patients receiving propranolol. Magnitude and duration of effect // Chest. – 1983. – Vol. 83. – P. 233-240.
  6. Chircov Y.Y., Chircova L.P., Horowitz J.D. Nitroglycerin tolerance at the platelet level in patients with angina pectoris // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 80. – P. 128-131.
  7. Elliot H. Current issues in cardiovascular therapy. – Glasgow: Martin Dunitz, 1997. – 221 р.
  8. Fung H.L., Bauer J.A. Mechanisms of nitric tolerance // Cardiovasc. Drug. Ther. – 1994. – Vol. 8. – P. 489-499.
  9. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 33. – P. 2092-2197.
  10. Holubarsch C., Kojda G. Nitrates in combination therapy: From angina to myocardial infarction and heart failure – Germany: Schwarz Pharma. – 2003. – P. 104.
  11. Management of patients with stable angina (Guidelines). Recomendations of the Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 394-413.
Надійшла 08.04.2005 р.

Organic nitrates in therapy of chronic coronary heart disease

M.I. Lutay, A.F. Lysenko, N.Yu. Chubko

The article presents contemporary principles of usage of organic nitrates in therapy of chronic coronary artery disease (CAD). The mechanisms of antianginal action, principles of administration and special peculiaritites of different organic nitrates are discussed. The article presents the results of 30-day treatment of CAD with stable effort angina pectoris with isosorbid mononitrate.